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1 IB概述

为了保障受试者的权益，安全和健康，以及临床试验的顺利进行，IB可以及时准确地向研究者及参与临床研究的其他相关人员提供试验药物的基本信息。IB包括了有关试验用药物在进行人体研究时已有的临床数据和非临床数据的汇编，便于理解试验方案中很多设计的基本原理，从而有助于更好地遵循临床试验方案要求，如给药剂量、给药频率/间隔、给药方法以及安全性监测的要求。同时确保研究者了解试验药物的基本特性及其潜在风险，以支持研究者在试验过程中进行合理的、无偏移的风险－ 获益评估，保证申请人对整个临床试验过程中进行及时地管理和调整。

2020-03-30，国家市场监督管理总局公布了新修订的《药品注册管理办法》［1］，将于2020-07-01起正式施行。《药品注册管理办法》第二十八条规定“对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。”第三十条(四)规定“申办者未及时处置并报告可疑且非预期严重不良反应的，药品审评中心可以要求申办者调整药物临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验; 药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应，或者有证据证明临床试验用药品存在严重质量问题时，申办者和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验。药品监督管理部门依职责可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验。”该办法对临床试验管理提出了更高的要求。因此，包含了安全性汇总信息的IB，作为药品全生命周期管理的重要组成部分之一，为SUSAR报告提供判定依据，为强化临床试验期间风险监管提供了关键保障。

2 IB的风险监管

2.1 准确描述不良事件以发现安全性信号

由于每一个研究者在描述某一不良事件时使用的术语可能会有所不同，因此美国食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)建议申请人确保研究者的字面术语能采用代码惯例或字典中的标准术语。正确的术语代码可以将使用不同字面文字的类似事件进行恰当归类。有了一致而正确的不良事件的代码才可以对这些事件的大量数据进行分析和归纳，并将检测到安全性信号的可能性提升到最高。对相似字面术语的不正确、不一致的编码，以及对无关字面术语的不恰当的类聚，会扭曲安全性信号。

总的来说，FDA建议申请人在整个临床项目中使用一种编码惯例或字典(如MedDRA)，当然由于药物的开发时间较长，可能会对所使用的编码惯例做出一些修改。使用一种以上编码惯例或字典会导致编码差异，使得不良事件数据无法进行正确的归类和分析。申请人应当尽量使用无修订版的单一版本的惯例或字典。但是，如不能保证版本和编码的一致性，要正确归类和分析不良事件，必须将后面修订的版本考虑在内。分析不良事件数据的版本和拟定标签信息的版本最好相同［4-5］。

2.2 风险评估及判断

对于单个安全性报告而言，药物暴露和不良事件之间的时间关系是评估潜在因果关系中的关键一环。但是，时间因素，包括事件本身的持续时间，在综合安全性数据评估时常常被忽视。对治疗组之间(之中)的不良事件发生率的简单比较，多包含在药物申请之中，并在标签内容中以表格形式重新显示，这样的比较通常不会将不良事件的时间从属性考虑在内。时间关系能加深对因果关系、适应性和耐受性理解，但是在只比较不良事件发生率的情况下可能会被忽视。

基于综合性分析，一个不良事件(adverse event，AE)多次发生被视为一个未预期问题。那么这些AE代表一个信号，即这些AE不仅仅是孤立事件，而是对受试者有安全性风险(例如不同治疗组的发生率进行比较，发现药物治疗组发生率比对照组高)。建议在报告中进行总结和分析。

IB、临床试验方案、知情同意书中描述或解决的AE，但是发生的特异性和严重性与之前的描述不同。例如，若IB中有转氨酶升高，但在受试者中发现肝坏死，那么肝坏死就考虑为对受试者有危险的非预期问题。建议在报告中对特异性和严重性进行分析。

IB、临床试验方案、知情同意书中描述或解决的严重不良反应(serious adverse event，SAE)，但是在研究中的发生率比预期的发生率具有临床意义的显著增长(通常情况下，只有在很可信的基线时才会触发报告)。建议在报告中讨论与预期发生率之间的差异［4-8］。

其它任何导致申请人修改IB、临床试验方案、知情同意书的AE或安全性发现(例如动物实验数据或流行病学数据)，或者可能促使伦理委员会确保受试者安全性的AE或安全性发现，建议在报告中进行总结说明。

在国际多中心的研究中，每个研究者必须依靠申请人提供发生在其它临床研究中心AE。另外，申请人能够得到所有中心AE，且对研究药物申请人比研究者更有经验，信息获取更全面。因此，当决定依赖于不同研究中的信息时，或者研究者不易获取其他信息(例如申请人的临床前研究数据支撑)，申请人应跟踪和分析来自不同中心的AE的意义，并且能够决定一个AE是否为非预期问题。另外，FDA法规要求新药(investigational new drug，IND)的申请人尽快评估与药物安全性相关的所有信息，并考虑报告的意义，确保伦理委员会获得有意义的AE信息，并确保及时在研究者手册中进行更新和汇总。

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3 国际上对IB的规范要求

国际人用药品注册技术协调委员会(The Internatonional Conference on Harmonization of Techinical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use， ICH)、FDA以及国际医学科学组织委员会(The Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)均对IB提出了 明确要求，综合归纳如下：

3.1 IB的制定时限

FDA要求，在临床试验开始之前，申请人需提供IB给所有参加试验的研究者。ICH E6(R2)建议，根据试验药物的不同发展阶段，制定并更新关于试验药物最新版、全面综合的、有助于研究者理解和遵循试验方案的IB［5］。

3.2 IB的内容

FDA认为IB应包含药物成分和剂型的简要描述(包括结构式)，在动物和人体已知的药理、毒理作用概述以及药代动力学和生物学特性，先前临床研究中获得的有关安全性和有效性信息的概述，根据先前临床研究或相关药物的上市经验所预估的可能出现的风险和不良反应，以及对临床使用的预防措施和特殊监测。CIOMS［8］建议在临床研发阶段的每一种药物都应具备一份全球统一的研发阶段核心安全性信息(Development Core Safety Information，DCSI)，作为该药品说明书内容制定的基础，且全球保持一致。DCS通常包含剂量与使用、禁忌症、药物使用的特殊警告和预防措施、与其他药物和/或其他剂型的相互作用、妊娠与哺乳、不良反应、用药过量、药物滥用和药物依赖等关键信息。

IB中的内容应简明扼要、客观公正，有利于研究者或临床医生准确理解手册的内容，并能针对所提议的临床试验的合理性提出其无偏倚的风险-获益评估。IB中不得含有任何形式的宣传性描述。

3.3 IB的更新

FDA要求，申请人应定期将研究药物相关的新信息，特别是关于药物不良反应和药物安全使用相关的信息及时更新至IB，并及时通知所有参与试验的研究者［4］。CIOMS建议［8］，对于已上市药物的新适应症研究，或已在国外上市的新药临床研究，其DCSI应涵盖该上市药物公司核心安全性信息(Company Core Safety Information，CCSI)中的所有内容，同时在IB中应增加有关新适应症或剂型等研究的新的安全性信息。ICH E6(R2)也要求，对于已上市药物的一种新适应症研究，应特别准备一份关于该新适应症的IB。

3.4 IB的审查

ICH E6(R2)要求，IB应至少每年审查一次，必要时可按照申请人的书面程序进行修订。根据试验药物的发展阶段和获得的有关新信息，可适时增改修订频次。申请人负责提供最新的IB 给研究者，研究者负责提供最新的IB 给相应的机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)。值得注意的是，对于新的重要信息，在列入新版本的IB之前，需提前与研究者、IRB/IEC和/或监管部门进行沟通。

3.5 IB的风险管理

ICH E6(R2)要求，在进行研发期间安全性更新报告递交时，申请人可通过IB中的安全性信息，对临床试验过程中出现的不良事件/不良反应进行预期性判定，并汇总在年度安全性更新报告中。IB还需要说明试验药物已上市/注册或者从已上市/注册撤回的国家并说明理由。CIOMS建议，在进行相关监管报告递交时，DCSI中列出的药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)才能考虑为“预期/非预期”的判定。申请人可确定基线以保证新的信号被及时发现，并将新的不良事件作为ADR纳入到DCSI。

3.6 IB的替代

ICH E6(R2)认为，在监管部门允许的情况下，一份基本的药物信息手册、说明书或标签可作为替代IB的合适文件，只要它包含了对研究者至关重要的，对于试验用药物各个方面的现行、全面、详细的信息［5］。

4 我国对IB的监管考虑

随着我国药品研发和临床试验科研水平的不断提高，以及药品法律法规的日渐完善，IB在临床试验期间监管的重要性和规范性日渐突出，为逐步推进国际先进监管理念，对IB的监管考虑如下：

4.1 对于申请人、研究者及临床试验机构的建议

申请人应在临床试验开始前，初步制定IB并提供给参与该试验的所有研究者。IB应至少每年更新一次，根据试验药物的发展阶段和获得的新安全性信息，适时增改修订频次。对于新的重要的安全性信息，应及时通知所有参与试验的研究者。

明确IB的格式与内容需规范化的要求。IB中应包含一份独立的研发阶段核心安全性信息。申请人应建立标准的DCSI和CCSI创建流程，确定相应的评估基准以确保新的安全性信息被及时发现并纳入DCSI/CCSI。

应审核IB中的试验药物的总体安全性并评估，应特别注意导致剂量变化或需要伴随用药的事件、严重不良事件、导致退出以及死亡的事件。应确定风险升高的所有受试者或受试者分组，特别注意数量较少的潜在弱势人群，例如儿童、妊娠妇女、体弱老人、药物代谢和排泄方面存在明显异常的人群等。应描述安全性评估对药品的可能使用所产生的影响。

应明确任何新的或非预期的发现，对其显著性进行评价，并讨论可能的问题，如相关参数的不一致。也应根据其他现有数据，讨论结果的临床相关性和重要性。应明确个例受试者或风险人群的任何特殊获益或预防措施，以及和未来研究开展有关的任何影响其风险获益评估的启示。

4.2 对监管部门的建议

目前在新药的IND申报过程中，对申报资料的要求虽然包括IB，但临床批件中很少有对IB的具体要求。建议审评过程中加强对该文件的审核。

明确要求申请人按照国际和国内法规的要求准备IB，并且定期更新IB。在安全性风险确认后，IB应尽快更新，一般不应超过风险确认后的一个月。对于任何重大的新的安全性风险信息，申请人需要及时更新，并尽快通知研究者和伦理委员会。

明确要求申请人建立完善的安全性数据库，对于数据库的大小应及时沟通［8］。可以要求申请人在监管机构网站临床试验期间的风险管理模块中及时递交校正后和修改后的IB，便于监管部门综合评价判断安全性风险。

建议申请人建立独立的数据安全管理委员会，能够及时进行药物安全性信号监测及沟通，确保药品安全性风险信息在说明书或IB中得到及时准确的体现。根据药品安全性风险严重程度，及时加强风险控制措施，要求申请人调整临床试验方案、知情同意书、IB等，必要时可以暂停或终止临床试验。

参考文献

［2］ICH．The Internatonional Conference on Harmonization of Techinical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，Structure and Content of Clinical Study Reports(E3)［EB/OL］．Geneva:ICH.1995-11-30［2020-04-17］．https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E3/E3_Guideline.pdf．

［3］ICH．General Consideration for Clinical Trials(E8)［EB/OL］．Geneva:ICH，1997-07-17［2020-04-17］．https://database.ich.org/sites/default/files/E8_Guideline.pdf.

［4］FDA．Food and Drug Administration Code of Federal Regulations Title 21，Part 312(Investigational New Drug Application［EB/OL］．Silver Spring，FDA:FDA，2019-04-01［2020-04-17］．https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=88948fe253c7351ff17f7799d2492c51＆mc=true＆node=pt21.5.312＆rgn=div5.

［5］ICH．Integrated Addendum to ICH E6(R1):Guideline for Good Clinical Practice E6(R2)［EB /OL］．Geneva:ICH，2016-11-09［2020-04-17］．https://database.ich.org/sites/default/files/E6_R2_Addendum.pdf.

［6］European Commission．Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council［EB/OL］．Brussels: European Commission，2001-04-04［2020-04-17］．https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2001_20/dir_2001_20_en.pdf.

［7］European Commission．Commission Directive 2005/28/EC［EB/OL］．Brussels: European Commission，2005-04-08［2020-04-17］．https://eur-lex.europa.eu/eli /dir/2005/28/oj.

［8］CIOMS．The Council for International Organizations of Medical Sciences，Guidelines for preparing core clinical-safety information on drugs:report of CIOMS Working Groups III and V，including new proposals for investigator＇s brochures［EB/OL］．Geneva:CIOMS，1999-03-12［2020-04-17］．https://cioms.ch/publications/product/guidelines-preparing-core-clinical-safety-information-drugs-second-edition-report-cioms-working-groups-iii-v/.

作者：赵婷婷，赵建中，王海学(国家药品监督管理局药品审评中心)

选自：中国临床药理学杂志 第36卷第12期2020年6月(总第314期) ，1756-1759

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